Le point sur les traitements de la migraine en 2019. Les anticorps monoclonaux CGRP un traitement d’avenir ?

Migraine : des traitements anciens mais de belles innovations en perspectives

Il existe 2 types de traitement de la migraine, le traitement de crise qui vise à diminuer ou stopper la céphalée quand celle-ci a lieu, et le traitement de fond qui administré régulièrement va permettre de diminuer la fréquence et l’intensité des crises. Dans les 2 camps, aucune nouveauté n’est apparue depuis des années du fait de la complexité de la migraine et d’une physiopathologie encore mal comprise.

Récemment plusieurs laboratoires pharmaceutiques (Amgen, Norvartis, Teva etc.) étudient des anticorps monoclonaux anti CGRP et les premières autorisations de vente arrivent. Nous faisons dans cet article un point sur l’évolution de ces nouveaux traitements prometteurs.

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Une action sur CGRP, mais c’est quoi au juste ?

Le CGRP est un neuropeptide largement exprimé au niveau du système nerveux central et périphérique. Identifié en 1982, il a initialement été découvert comme étant un puissant vasodilatateur et également impliqué dans la transmission sensorielle. Le rôle du CGRP dans la physiopathologie de la migraine est discuté depuis plus de 30 ans, mais est aujourd’hui unanimement reconnu. Il est exprimé par plus de 50% des neurones du système trigéminal. Le nerf trigéminal est à l’origine de l’innervation sensitive de la face, du cuire chevelu et joue un rôle sur la vasodilatation des artères intracrâniales, d’où son appellation aussi de système trigémino-vasculaire (STV).

Le STV est un des éléments clés dans la physiopathologie de la migraine. Pour des raisons encore inconnues, lors d’une crise ce système est « hyperactif » et une des conséquences est la sécrétion massive de substances inflammatoires, dont majoritairement le peptide CGRP. Bloquer ce peptide, revient donc à diminuer l’inflammation due à l’emballement du STV.

De nouveaux traitements ciblés contre le CGRP

Le CGRP est donc reconnu comme un réel biomarqueur de la migraine. Par conséquent, il constitue actuellement une cible thérapeutique privilégiée conduisant à de nombreux projets de développement clinique. Des antagonistes du CGRP ont longtemps été étudiés et ont montré des résultats positifs dans la diminution de la fréquence des crises, ce sont les gépants (olcegepant et tolcagepant), malheureusement les essais pharmacologiques ont été interrompus en raison d’une forte toxicité hépatique.

Récemment plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des anticorps monoclonaux ciblant le CGRP. Quatre anticorps monoclonaux sont en développement clinique dans le traitement prophylactique de la migraine avec des données d’études de phase 2 et 3 disponibles.


Ces anticorps sont
 : le LY2951742 (galcanézumab) issu de la recherche de Pfizer, mais développé par Arteaus Pharmaceutics et dont les droits d’exploitation ont été acquis par Eli Lilly, le ALD403 développé par Alder Biopharmaceuticals, le AMG 334 (érénumab) développé par Amgnen en association avec Novartis et le TEV-48125 développé par Teva pharmaceuticals. Le LYS2951742, le ALD403 et le TEV-48125 sont des anticorps dirigés contre le CGRP en tant que ligand, alors que le AMG334 est un anticorps contre le récepteur du CGRP.

Efficacité des anticorps ciblant le CGRP

Se pose la question de l’efficacité ces anticorps monoclonaux, car même si les premières études remontent à quelques années le recul sur les effets secondaires potentiels reste encore très faible.

Récemment, une méta analyse publiée dans « Brain & Behavior » a permis d’analyser un ensemble de résultats de plusieurs études indépendantes. Les résultats sont très encourageants, 37% des patients traités avec les anticorps ont eu une amélioration d’au moins 50% contre 20% dans le groupe placebo.

L’étude LIBERTY publiée dans LANCET et menée par le laboratoire Novartis (érénumab) est internationale, multicentrique, randomisée en double aveugle. Elle a pour but d’évaluer l’efficacité d’érénumab contre un traitement placebo. Au total 382 patients ont intégré cette étude. À 12 semaines, le nombre de patients ayant atteint une diminution d’au moins 50% du nombre de jours de migraine par mois (critère d’évaluation principal) était de 30% dans le groupe érénumab contre 14% sous placebo (p=0,002). La proportion de ceux atteignant une diminution d’au moins 75% ou de 100% était respectivement de 12% contre 4% (p=0,025) et de 6% contre 0%.

Plusieurs autres études menées par d’autres laboratoires sont actuellement en cours pour confirmer l’efficacité et la non-toxicité de ces nouveaux traitements.

Il faudra encore quelques années afin d’avoir un recule nécessaire, mais déjà des autorisations de mises sur le marché ont été validées. C’est le cas de Aimovig (érénumab), de Emgality (galcanézumab) ou encore Ajovy de Teva. Un quatrième anticorps, l’eptinezumab, devrait être autorisé courant 2019. Ces médicaments s’administrent principalement en auto-injection par voie sous-cutanée, à raison d’une injection par mois (érénumab, galcanezumab) ou par trimestre (fremanezumab).

Un traitement pour tous les patients ?

L’American Headache Society (AHS) a dévoilé en mars 2019 les recommandations d’usage de ces nouveaux traitements.

Les patients souffrant de minimum 15 jours de céphalées par mois dont 8 répondants aux critères de la migraine (photophobie, signes digestifs, douleur accentuée à l’effort, etc.) et après échec d’au moins 2 traitements conventionnels, pourront avoir accès à ces traitements suite à l’approbation de leur médecin spécialiste.

Des effets secondaires ?

Les fonctions physiologiques du CGRP sont nombreuses et particulièrement en termes d’homéostasie (maintien des constantes) cardiovasculaire, du fait de sa participation au contrôle de la pression artérielle en conditions normales et pathologiques. L’antagonisme du CRGP pose ainsi 2 interrogations de sécurité d’emploi :

1 : Peut il cause une vasoconstriction au niveau des petites artères et induire potentiellement une hypertension ?

2 : Est-il susceptible de contrebalancer les effets des traitements antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire d’une vasodilatation ?

Aussi, la sécurité d’emploi à long terme de l’utilisation des anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP pourrait être aussi limitée par un éventuel passage de la barrière hématoméningée permettant alors une inhibition du système du CGRP au niveau central. Une possible toxicité devra être envisagée du fait du blocage du CGRP au niveau d’autres structures cérébrales qui n’ont pas de lien avec le mécanisme de la migraine, comme le cervelet par exemple.

Enfin, la sécurité d’emploi relative à la survenue d’une grossesse chez une migraineuse qui utiliserait un anticorps ciblant le CGRP reste à confirmer. Cette dernière interrogation est loin d’être théorique, car les anticorps ciblant le CGRP sont des immunoglobulines pouvant traverser le placenta.

Le coût du traitement est estimé entre 5000 et 6000 euros par an par patient et pour le moment aucune convention pour le remboursement n’a été validée.

 

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